Phòng Đại Yến là nơi tổ chức các cuộc chiêu đãi ngoại giao trọng thể với sức chứa hơn 100 khách. Đây từng là không gian tiếp đón các nguyên thủ quốc gia, các đoàn ngoại giao và là nơi diễn ra những sự kiện quan trọng của Việt Nam Cộng hòa. Vào ngày 31 tháng 10 năm 1967, tại căn phòng này đã diễn ra tiệc mừng nhậm chức của Tổng thống Nguyễn Văn Thiệu và Phó Tổng thống Nguyễn Cao Kỳ, đánh dấu sự kiện chuyển giao quyền lực sau cuộc bầu cử tổng thống đầu tiên của nền Đệ nhị Cộng hòa. Tối ngày 1 tháng 3 năm 1975, nơi đây đã diễn ra bữa tiệc cuối cùng của Tổng thống Nguyễn Văn Thiệu, chiêu đãi phái đoàn Quốc hội Hoa Kỳ đến Sài Gòn để khảo sát tình hình trước khi quyết định có tiếp tục viện trợ cho Chính phủ Việt Nam Cộng hòa hay không. Không gian phòng mang màu vàng chủ đạo, tạo cảm giác ấm cúng, trang trọng, phù hợp với tính chất tiếp đãi ngoại giao. Nổi bật trong phòng là bức tranh sơn dầu gồm 7 tấm, do kiến trúc sư Ngô Viết Thụ – tác giả thiết kế Dinh Độc Lập – sáng tác và vẽ tặng nhân dịp khánh thành Dinh. Bức tranh lấy cảm hứng từ hai câu thơ chữ Hán “Cẩm tú sơn hà, thái bình thảo mộc” (Non sông gấm vóc, cây cỏ thái bình) gợi nên hình ảnh một nước Việt Nam thống nhất.
